简要病例 　　45 岁男性，因咳嗽发热 2 周入院，诊断为肺脓肿，痰培养为肺炎克雷伯杆菌，予哌拉西林 / 他唑巴坦抗感染治疗。治疗后体温恢复正常，咳嗽明显好转。 　　第 17 天患者突然发热 38 ℃，无其它明显不适。查血常规 WBC 3.05 × 109/L，N% 33.1%，淋巴细胞绝对值 1.58 × 109/L，PCT 　　复查胸部 CT 肺脓肿较前有明显吸收好转。最后分析考虑为药物热，遂停用哌拉西林 / 他唑巴坦，当晚体温恢复正常，后未再发热。 　　什么是药物热？ 　　药物热（drug fever）是指由治疗药物引起的发热，并已排除其它原因引起的发热[1]，其关键特征是停药后热退。 　　发病机制 　　药物热的发病机制目前尚不明确，与抗菌药物相关的主要机制有四类[2]： 　　（1)变态反应，是最主要的机制，主要为Ⅲ型变态反应介导。药物变态颈肩腰腿疼好得快鹿骨全蝎丸反应所致药物热可表现为单独的发热，或伴有皮疹和关节肿痛等症状，或发热后继发皮疹、皮肤剥脱和内脏损害等； 　　（2) 用药过程相关反应，包括由于药物在生产、配制及使用过程中污染而发生的热原反应； 　　（3) 药理学作用，一般指赫氏反应，涉及的抗菌药物主要是青霉素和头孢菌素类； 　　（4) 特异质反应，发生率低，与患者遗传因素、年龄、性别、身体状态等个体因素相关。 　　流行病学 　　美国住院患者的药物不良反应发生率约为 10 ~ 15%，而药物热（以发热为唯一或主要临床表现的药物不良反应）估计仅占其中的 3 ~ 5%，因常被误诊或未上报，所以药物热确切的发生率尚不清楚[3]。 　　易引发药物热的抗菌药物 　　很多抗菌药物可诱发药物热[4]： 　　常见：青霉素类、头孢类； 　　少见：利福平、亚胺培南、万古霉素； 　　罕见：氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、克林霉素。 　　有一项研究评估了 90 例囊性纤维化患者抗生素诱发的药物热[5]，发现以哌拉西林最为常见（35.5%），其次为亚胺培南 / 西司他丁（25%）与美洛西林（16.7%），平均发热起病为抗生素治疗的第 10.1 ± 5.4 天。 　　药物热的临床表现 　　药物热可出现于药物治疗期间的任何时间点，随药物不同而不同，中位时间为 7 ~ 10 天，抗肿瘤药物最快的仅半天，抗生素平均为 6 天，中枢神经系统药物平均 18.5 天，而心血管药物可长达 44.7 天[3]。 　　热型可表现为稽留热（continuous fever）、弛张热 (remittent fever)、间歇热 (intermittent fever) 等，因使用退热药与物理降温而以消耗热（hectic fever）更为常见，其兼有弛张热与间歇热的特点。 　　可以是低热，也可升至 42 ℃ 以上，但以 39 ~ 40 ℃ 最为常见[3]。 　　药物热患者的临床表现常较轻，可有相对缓脉，部分药物热患者可有皮肤表好得快鹿骨全蝎丸网上购买现，约占 18 ~ 29%，可为斑丘疹或荨麻疹，但无皮疹不能排除药物热。 　　实验室检查 　　药物热患者的实验室检查可见血常规以白细胞减少比较多见，嗜酸粒细胞增多，可伴有血小板下降，可能与变态反应相关；肝功能异常；CRP 与血沉增高，也可见乳酸脱氢酶升高。 　　诊断标准 　　药物热诊断的关键是无其它原因可解释的发热，特别与非感染性发热鉴别。诊断比较困难，应仔细评估临床表现、实验室检查及用药史。抗感染治疗期间患者反复发热应考虑到药物热的可能性，知晓哪些药物易诱发药物热，及时发现并尽快停用可疑药物以避免昂贵的检查、不恰当的治疗、加重病情与延长住院时间[3]。 　　药物热目前没有公认统一的诊断标准，主要为排除性诊断，在诊断前应对患者的病情、药物治疗方案与发热关系、实验室相关感染指标等进行仔细评估。 　　有学者认为药物热诊断应全部满足以下 4 项： 　　（1) 两次核心体温（耳温）＞ 38oC； 　　（2) 静脉使用抗菌药物 ＞ 3 天； 　　（3) 排除其它感染性与非感染性发热； 　　（4) 停药后热退。 　　用可疑药物行激发试验可明确诊断，但存在严重过敏反应风险，临床不宜常规开展。 　　有报道一 65 岁男性因慢性跟腱感染而接收哌拉西林 / 他唑巴坦抗感染治疗，第 13 天时出现高热 39 oC 伴全身广泛红斑疹。抗菌素改为美罗培南，48 小时后热退。予青霉素 G、阿莫西林、头孢呋新、哌拉西林 / 他唑巴坦与美罗培南的皮肤点刺及皮内试验，均阴性。进一步单盲肌注哌拉西林 / 他唑巴坦 500 mg 进行激发试验，6 小时后，患者出现寒战、轻微红斑及发热，体温 39 oC 。立即肌注激素、抗组胺药与对乙酰氨基酚治疗，1 小时后症状缓解。随后数日患者未再出现发热。同样单盲肌注美罗培南、口服阿莫西林激发试验均（-）。由此确诊由哌拉西林 / 他唑巴坦引起的药物热[6]。 　　鉴别诊断 　　感染性疾病抗菌治疗期间患者病情一度好转，但再次出现发热，需要进行详细的鉴别诊断，可参考社区获得性肺炎（CAP）初始抗感染治疗失败的排查思路[7,8]： 　　（好得快鹿骨全蝎丸疗效1）进一步排查类似于 CAP 的非感染性疾病，如肺栓塞、过敏性肺炎等； 　　（2）抗菌用药不合理，如肺结核、耶氏肺孢子菌肺炎、真菌等； 　　（3）耐药菌，如 MRSA 用的是甲氧西林、头孢唑啉等； 　　（4）有无机械性的原因，如肿瘤引起的肺不张或肺隔离症； 　　（5）转移性脓肿未引流，如脓胸、脑脓肿、心内膜炎、脾脓肿、骨髓炎等； 　　（6）新发的院内双重感染； 　　（7）药物热？ 　　治疗 　　最有效的治疗措施就是停用致热药物，若病情允许应停用所有可疑药物及不必要的药物。 　　停药后通常 48 ~ 72 小时内热退，合并皮疹者热退时间可延长。 　　但是在感染未控制的情况下停用抗菌药物也存在感染加重的风险，可更换为化学结构差异较大的另一类抗菌药物。 　　尽量避免使用退热药，除非合并有心肺疾病或患者极度不适，如出现全身反应（如皮疹等）可使用糖皮质激素。 　　总结 　　1.抗菌治疗期间病情突变又有发热应注意排查药物热； 　　2.抗菌药物诱发的药物热多见于治疗后第 10 天左右，总体可逆，预后良好； 　　3.诊断主要是排除法，药物激发试验可确诊，但存在风险，临床极少施行； 　　4.处理原则包括停药，替代抗菌素治疗基础感染，对症支持治疗等。 　　排版：美超 　　参考文献 　　1. Roush MK, Nelson KM. Understanding drug-induced febrile reactions. Am Pharm 1993;NS33:39–42. doi: 10.1016/s0160-3450(15)30635-8. 　　2. 杨越，白延宁，张媛媛，等. 323 例抗菌药物致药物热的文献计量研究. 实用药物与临床 [J] 2021;24:722–6. doi: 10.14053/j.cnki.ppcr.202108013. 　　3. Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010;30:57–69. doi: 10.1592/phco.30.1.57. 　　4. Johnson DH, Cunha BA. Drug fever. Infect Dis Clin North Am 1996;10:85–91. doi: 10.1016/s0891-5520(05)70287-7. 　　5. Pleasants RA, Walker TR, Samuelson WM. Allergic reactions to parenteral beta-lactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;106:1好得快鹿骨全蝎丸成分124–8. doi: 10.1378/chest.106.4.1124. 　　6. Linares T, Fernández A, Soto MT, Escudero E, Gacías L. Drug fever caused by piperacillin-tazobactam. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:250–1. 　　7. Southwick FS. Infectious diseases: a clinical short course., Third edition. New York: McGraw-Hill Education/Medical; 2014. 　　8. Jameson JL, editor. Harrison’s principles of internal medicine., Twentieth edition. New York: McGraw-Hill Education; 2018.